神经发育阻拦影响民众约15%的儿童和青少年，常导致知道、酬酢与分解功能受损。其中，神不停弱势（如无脑无理）与皮层发育终点等疾病，可记忆至胚胎早期神不停闭合历程的终点。神不停闭合是大脑与脊髓发育的关节事件，该历程高度依赖机械力的精准调控，包括尖端松开、细胞间张力设立与细胞极性变成。同期，Hippo、Wnt等经典形状发生信号通路也参与其中。规划词，机械信号如何与生化信号协同调控神不停发育，其分子机制尚不解确。

既往商量标明，Hippo通路的中枢效应因子YAP在保管组织稳态及调控虚弱历程中施展紧要作用（PMID: 30933975，PMID: 38577810）。那么，在胚胎发育的肇端阶段——尤其是神不停形状发生历程中，YAP是否也承担关节脚色？为回答这一问题，商量团队将眼神聚焦于人命发育的起源。

近日，Science China Life Sciences(《中国科学：人命科学》英文版)在线发表中国科学院动物商量所刘光慧商量员团队、王人门医科大学宣武病院王念念商量员团队和中国科学院动物商量所曲静商量员团队互助题为“Mechanosensor YAP Orchestrates Human Neural Rosette Morphogenesis via TEAD4–LEF1 Transcriptional Nexus”的商量论文。该商量从机械生物学与转录调控的交叉视角，系统揭示了YAP看成机械传感器在东谈主类神不停形状发生中的中枢作用，并提倡了“YAP–TEAD4–LEF1”调控轴线看成神不停弱势（如无脑无理）潜在烦嚣靶点的紧要真义真义。

商量东谈主员讹诈东谈主皮质类器官模子，发现YAP在早期神经花环结构的高张力尖端区域富集并发生核转位，辅导其反应局部力学微环境。为进一步考证其功能，商量团队通过CRISPR/Cas9本领构建了YAP敲除的东谈主胚胎干细胞，并分化为皮质类器官。后果浮现，YAP缺失导致神经干/祖细胞尖端-基底极性严重拦截，阐扬为细胞骨架繁芜、雅致流畅卵白ZO-1散播终点、纤毛发生受损，最终导致神经花环结构无法浅薄变成。

为进一步揭示其调控机制，商量东谈主员整合单细胞核RNA测序与染色质可及性测序数据，发现YAP缺失后，神经干细胞在转录组与表不雅基因组层面出现最权贵扰动。功能富集分析标明，与细胞流畅拼装、Wnt信号通路等关节历程规划的基因权贵下调，其中Wnt通路中枢转录因子LEF1的抒发过甚运转子区域的染色质盛开进度同步下跌。多组学数据共同辅导，LEF1是YAP卑劣的关节效应基因。后续实考阐述，YAP与TEAD4变成转录复合体，径直连合于LEF1运转子区域并激活其转录。功能回应推行标明，LEF1敲低可模拟YAP缺失导致的神经花环弱势，而其过抒发则能部分调停YAP缺失引起的尖端极性与结构终点。

该商量初度在东谈主类皮质类器官模子中揭示了“YAP–TEAD4–LEF1”轴线在神不停形状发生中的中枢作用，讲演了机械力信号通过Hippo通路与Wnt通路交叉对话调控神经发育的分子机制，为领悟神不停弱势的发病机制提供了新视角，并为规划疾病的早期会诊、遗传推敲及靶向烦嚣战略开拓奠定了表面基础。

YAP基因弱势与LEF1基因弱势导致神经花环结构形状发生终点的通路机制透露图